Zwierzęta

Jad węża do leczenia chorób

Pin
Send
Share
Send
Send


× Zamknij
FunkcjaPrzykładWynik wyszukiwania
Wyszukaj dokładny termin„stosunek jakości do ceny”, „Roger Federer”Strony zawierające termin „jakość-cena” lub „Roger Federer”
Wyszukaj wszystkie hasłacena jakościStrony zawierające zarówno termin „jakość”, jak i „cena”
Wyszukaj według jednego z terminówjakość cenyStrony zawierające co najmniej jeden z warunków
Wyszukaj termin i wyklucz innyjakość-cenaStrony zawierające termin „jakość”, jeśli nie towarzyszy mu termin „cena”
Szukaj według skrótuagri *Strony zawierające hasła zaczynające się od „agri *”, takie jak „rolnicze”, „rolnictwo”
Szukaj za pomocą znaku wieloznacznegodzieciStrony zawierające terminy takie jak „chłopcy” lub „dziewczęta”

Jad węża przeciwko rakowi

Jad węża jest pozyskiwany do celów naukowych.

Trucizny niektórych gatunków ophidianów mogą zapobiegać powstawaniu przerzutów w raku lub pomagać w leczeniu paraliżu.

Firma farmaceutyczna w Bazylei jest pionierem badań w tej dziedzinie.

Ukąszenie węża może być wielokrotnie śmiertelne, ponieważ jad gada zawiera śmiertelne substancje, takie jak neurotoksyny, kardiotoksyny, nefrotoksyny i krwotoki.

Jednak toksyczne właściwości tych substancji, stosowanych w określonych ilościach i postaciach, mogą mieć zastosowanie lecznicze. Przez ponad 2000 lat Chińczycy mieszali jad niektórych węży z innymi naturalnymi lekami w celu leczenia różnych chorób.

W świecie zachodnim poważne badania właściwości trujących gadów rozpoczynają się dopiero w latach 60. XX wieku. Eksperci pamiętają, że spośród 4000 różnych gatunków znanych węży tylko 10% zawiera truciznę odpowiednią dla medycyny terapeutycznej.

Szwajcarska firma prekursorowa

Pentapharm, szwajcarska firma farmaceutyczna z siedzibą w Bazylei, jest pionierem w tej dziedzinie badań. Pierwszy lek na bazie jadu węża został wprowadzony na rynek w 1980 roku.

Dwóch specjalistów tej firmy wyodrębniło jad węża z Ameryki Południowej (obie krople jararaca) i odkryło w nim ciekawe właściwości sercowo-naczyniowe. Firma ze Stanów Zjednoczonych wprowadziła na rynek lek wyprodukowany na podstawie tego odkrycia.

Założona w latach pięćdziesiątych firma z Bazylei skoncentrowała się na badaniach i rozwoju składników dla przemysłu farmaceutycznego.
Obecnie pracuje nad produkcją substancji z jadu węża, sprzętem diagnostycznym dla szpitali i kosmetykami. Od 1975 r. Działa w Brazylii, a od 1998 r. W Boliwii w sektorze trucizn.

Firma, obecnie zatrudniająca 160 pracowników, udostępnia lekowi ważne substancje przeciwzakrzepowe, przeciwzakrzepowe i hemostatyczne, które pozwalają leczyć wiele chorób krwi i unikać problemów podczas zabiegów chirurgicznych.

Od 1981 r. Szwajcarskie laboratorium ma w Brazylii - w Uberlandii, Minas Gerais - największe serpentarium na świecie z około 10 000 żmij (Bothrops moojeni). Z tych gadów eksperci firmy wydobywają albuminę, która jest stosowana w leczeniu zakrzepicy i jako łagodzący krwotok.

200 medycznie użytecznych substancji

Jad tych żmiji zawiera kolejne 200 interesujących terapeutycznie substancji.

Miguel Janssen, ekspert Pentapharm, przypomina, że ​​firma przygotowuje lek, który może wyeliminować przerażające przerzuty u pacjentów z rakiem. Wyjaśnia, że ​​niektóre składniki trucizny zapobiegają tworzeniu się nowych szlaków krwi niezbędnych do namnażania komórek rakowych.

Naukowiec twierdzi, że substancje różnych gatunków węży można stosować w leczeniu innych nieuleczalnych dotąd chorób. Wskazuje nawet, że istnieje nadzieja na leczenie paraliżów toksynami wydobywanymi z trucizn, które mogą wiązać oddzielne nerwy i powodować ich wzrost.

Swissinfo, Luis Salinas, Bazylea.

Najważniejsze fakty

200 substancji trucizn jest medycznie użytecznych.

Koniec pudełka

Grupa Pentapharm z Bazylei zaczęła pracować pół wieku temu w badaniach, rozwoju i produkcji składników dla przemysłu farmaceutycznego.

Obecnie produkcja grupy obejmuje sektor sprzętu diagnostycznego dla szpitali i kosmetyków.

Grupa farmaceutyczna w Bazylei działa od 1975 r. W Brazylii, a od 1998 r. W Boliwii w produkcji substancji ekstrahowanych z jadu węża.

Leki

Gruczoły jadu węża wydają się być tyglem dla ewolucji nowych funkcji molekularnych, z których niektóre są przechowywane w jadu, aby zabić ofiarę dr Nicholas Casewell

Inny autor badań, dr Wolfgang Wuster z Uniwersytetu Bangor, mówi, że „wiele toksyn jadu żmii atakuje te same ścieżki fizjologiczne, z którymi lekarze chcą walczyć, by leczyć różne choroby”.

Układ sercowo-naczyniowy, utworzony przez naczynia krwionośne i serce, jest jednym z głównych celów trucizny, gdy wąż atakuje swoją ofiarę.

I odegrał ważną rolę w powstawaniu niektórych leków obniżających ciśnienie krwi, takich jak inhibitory ACE.

Układ nerwowy to kolejny podobny obszar. Dotychczasowym wyzwaniem było przezwyciężenie toksycznego działania toksyn.

„Oznacza to, że projektanci leków musieli zmodyfikować toksyny, aby zachować ich moc i przekształcić je w bezpieczne związki do użytku farmakologicznego” - mówi dr Casewell.

Ale teraz naukowcy biorący udział w badaniu uważają, że natura wykonała już najcięższą pracę, ponieważ gady zdołały przekształcić toksyny w bezpieczne związki dla własnych korzyści.

Jak zauważa dr Casewell, może to być „zupełnie nowe źródło odkrywania narkotyków”.

Dlaczego wielu lekarzy nie może przekazywać złych wieści pacjentom i członkom rodziny

Przez Jen Christensen

(CNN) - To starożytna medycyna z niespodzianką, która brzmi jak science fiction.

Dipanjan Pan, naukowiec z University of Illinois w Stanach Zjednoczonych, i jego zespół twierdzą, że mogą znaleźć sposób na zapobieganie rozwojowi raka, zgodnie z artykułem zaprezentowanym na konferencji American Cancer Society w tym tygodniu.

Prace są w początkowej fazie, ale okazały się skuteczne w hamowaniu wzrostu komórek czerniaka i raka piersi w testach laboratoryjnych. Technika Pan wykorzystuje nanotechnologię, aby zaoferować zsyntetyzowany pierwiastek podobny do jadu pszczół, węży i ​​skorpionów.

Stare teksty pokazują, jak lekarze przez lata używali trucizny do leczenia chorób. W 14 roku p.n.e. grecki pisarz Pliniusz Starszy opisał użycie jadu pszczelego jako lekarstwa na łysienie. Lekarze używali pikiet pszczół do leczenia dny cesarza Karola Wielkiego w 700 r. Tradycyjna medycyna chińska używa jadu żaby do zwalczania nowotworów wątroby, płuc, jelita grubego i trzustki. Alternatywni lekarze na Kubie używali jadu skorpiona do atakowania guzów mózgu.

Ogólny problem z wstrzyknięciem komuś trucizny polega na tym, że mogą wystąpić szkodliwe skutki uboczne. Na przykład pikiety pszczół bolą i mogą ulec zapaleniu z powodu melityny, głównej toksyny jadu pszczelego, która również niszczy błony komórkowe. Może również powodować krzepnięcie krwi, uszkodzenie mięśnia sercowego i uszkodzenie zdrowych komórek nerwowych.

Właściwości jadu, które niszczą komórki rakowe, mogą mieć taki sam wpływ na zdrowe komórki, prawie w taki sam sposób, w jaki chemioterapia powoduje uszkodzenie komórek i bolesne skutki uboczne podczas leczenia raka.

Ale laboratorium Pana opracowało technikę oddzielania ważnych białek i peptydów w jadu, aby można je było wykorzystać do zatrzymania wzrostu komórek rakowych. Jego laboratorium znalazło sposób na syntezę tych przydatnych komórek.

„Ponieważ jest syntetyczny, nie ma dwuznaczności” w tym, co zawiera substancja, powiedział Pan.

Materiał syntetyczny jest następnie dostarczany do komórek rakowych poprzez nanotechnologię. Pan „kamuflując całą toksynę jako część nanocząstki”, przewyższa zdrowe komórki i przyciąga tylko komórki rakowe. Innymi słowy, jest tak ciasno w nanocząsteczce, że nie ucieka i powoduje inne problemy.

Dodane do komórek rakowych, te nanocząstki z syntetyzowanym jadem mogą sprzyjać lub zatrzymywać wzrost komórek rakowych, a ostatecznie mogą zapobiec rozprzestrzenianiu się raka.

Cząsteczki jadu pszczelego wydają się w szczególności zatrzymywać rakowe komórki macierzyste.

„Właśnie tym jesteśmy zainteresowani, to są komórki odpowiedzialne za przerzuty i są one również odpowiedzialne za spowodowanie ponownego wzrostu komórek rakowych,” powiedział Pan. „Jeśli możemy je lepiej zaatakować za pomocą tej techniki, potencjalnie mamy lepszą leczenie raka ”.

W przeciwieństwie do chemioterapii, ta bardziej ukierunkowana technika teoretycznie wpływałaby tylko na komórki rakowe. Jeśli się powiedzie, naturalny czynnik znajdujący się w truciźnie stanie się podstawą całego legionu leków zwalczających raka.

Badania Pana oparte są na rosnącej liczbie badań naukowych, które pokazują, że toksyny w jadach mogą zwalczać komórki rakowe bez szkody dla zdrowych komórek. Na przykład doktor Samuel Wickline z University of Washington w St. Louis w Stanach Zjednoczonych pomógł opracować „nanobee”, które są również analizowane, aby sprawdzić, czy mogą dostarczyć do syntezy wersji toksyny znalezionej w jadu pszczelim do ataku komórki rakowe w raku prostaty.

Wkrótce laboratorium Pana przetestuje zsyntetyzowany jad i połączenie nanotechnologii w komórkach rakowych u szczurów i świń. Jeśli się powiedzie, przetestują technikę na ludziach. Przewiduje, że może to nastąpić w ciągu najbliższych trzech do pięciu lat.

Usługi niestandardowe

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()
  • Hiszpański (pdf)
  • Artykuł XML
  • Odniesienia do artykułów
  • Jak cytować ten artykuł
  • SciELO Analytics
  • Tłumaczenie automatyczne
  • Wyślij artykuł e-mailem

Wielebny Peru. med. exp. zdrowie publiczne v.29В n.3В LimaВ lipiec / zestaw. 2012

Potencjalne zastosowanie składników jadu węża w leczeniu raka

Potencjalne zastosowanie składników jadu węża w leczeniu raka

Dan Vivas 1, a, Rosòo Inga 1,2, a, Armando Yarlequà © 1, ur.

1 Laboratorium Biologii Molekularnej, Wydział Nauk Biologicznych, National University of San Marcos. Lima, Peru.

2 Laboratorium Odczynników Diagnostycznych, Narodowe Centrum Produktów Biologicznych, Narodowy Instytut Zdrowia. Lima, Peru.

biolog, magister biologii molekularnej, biolog, doktor nauk biologicznych

Rozwój raka jest możliwy do tego stopnia, że ​​komórki nowotworowe namnażają się, rozpraszają i atakują inne tkanki ciała. Integryny to rodzina heterodimetycznych receptorów powierzchniowych komórek, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju angiogenezy, wzrostu i przerzutów nowotworu, sygnalizując je jako atrakcyjną biel terapeutyczną. Jad węża zawiera peptydy o niskiej masie cząsteczkowej znane jako środki rozsadzające, które wiążą się z dużym powinowactwem z integrynami i hamują ich działanie w procesie rakotwórczym. W następnym artykule dokonujemy przeglądu wyników badań, zarówno in vitro, jak i in vivo, które wykazały obiecujące wyniki, więc stosowanie substancji rozsadzających może być obiecującą alternatywą w leczeniu różnych nowotworów.

Słowa kluczowe Rak, jad węża, dezintegracja, leczenie (źródło: DeCS BIREME).

Rak może rozwijać się w takim stopniu, w jakim komórki nowotworowe rosną, dzielą się i rosną w innych tkankach organizmu. Integryny są rodziną heterodimerycznych receptorów na powierzchni komórki, które odgrywają ważną rolę w rozwoju angiogenezy, wzrostu i przerzutów nowotworów, dlatego są uznawane za atrakcyjny cel terapeutyczny. Jad węża zawiera peptydy o niskiej masie cząsteczkowej znane jako „dezintegriny”, które wiążą się z integrynami o wysokim powinowactwie i zapobiegają ich działaniu w raku. W następnym artykule omówimy wyniki badań, zarówno in vitro, jak i in vivo, które wykazały obiecujące wyniki, ujawniając w ten sposób, że zastosowanie dezintegrin może być obiecującą alternatywą w leczeniu różnych nowotworów.

Słowa kluczowe: Nowotwory, jad węża, dezintegriny, leczenie (źródło: MeSH NLM).

Komórki nowotworowe restrukturyzują kompletne szlaki sygnalizacji metabolicznej, które umożliwiają nieograniczoną proliferację, wymagania dotyczące przeżycia, migracji i inwazyjności zależą od udziału różnych cząsteczek (czynników wzrostu, integryn) oraz od interakcja z innymi komórkami i macierzą zewnątrzkomórkową (MEC). Terapie nowotworowe koncentrują się na poszukiwaniu cząsteczek antyogonistycznych, które zapobiegają interakcjom komórek nowotworowych z ich środowiskiem (blokując ich proliferację, migrację i indukując ich apoptozę) (1,2). Niniejszy artykuł ujawnia rolę oficjalnych substancji rozsadzających jako potencjalnych inhibitorów angiogenezy i przerzutów.

NESIS ANGIOGI I METOSTASIS

Angiogeneza jest ściśle regulowanym niezbędnym procesem, który zwykle zachodzi w przypadku rozwoju embrionalnego, wzrostu i naprawy rany. Jednak w rozwoju guza proces ten staje się ciągły, umożliwiając dostawę tlenu i składników odżywczych (1).

Guz indukuje angiogenezę, gdy jego komórki w stanie niedotlenienia wytwarzają cząsteczkę znaną jako indukowany czynnik alfa niedotlenienia (HIF-α), który stymuluje produkcję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF- A), najlepiej znany do tej pory aktywator angiogeniczny (2,3). Ten aktywator preferencyjnie wiąże się z rodzajem receptora kinazy tyrozynowej (VEGFR-2), zlokalizowanym w komórkach śródbłonka (4) i prowadzi do odpowiedzi angiogennej polegającej na tworzeniu się nowych wybuchów naczyniowych i ewentualnym powstawaniu naczynia krwionośne do guza (5,6), którego stabilność wymaga innych proangiogennych czynników wzrostu, takich jak płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) i naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), a także tlenek azotu, prostaglandyny i czynniki transkrypcyjne Ets-1 (6,7).

Połączenie VEGF-A z receptorem VEGFR-1 jest związane z procesami hematopoezy i rekrutacją monocytów i innych komórek pochodzących ze szpiku kostnego do układu naczyniowego, który wzmaga angiogenezę. VEGFR-1 bierze również udział w uwalnianiu parakrynnym czynników wzrostu z komórek śródbłonka oraz w wydzielaniu metaloproteinaz macierzy (MMP), które degradują błonę podstawną (3).

Nowotworowe naczynia krwionośne są nieprawidłowe na wiele sposobów: mają duże rozszerzenia, wiele rozszerzeń, mosty, podziały, a ich ściany są mozaiką komórek śródbłonka i nowotworu, mozaika ta pozwala na wejście komórek nowotworowych do krwioobiegu rozpowszechnianie, zjawisko znane jako przerzuty (8).

Aby rozprzestrzeniać się, komórki nowotworowe zrywają wiązania ze spójną strukturą tkanki pochodzenia poprzez zmniejszenie ich adhezji przez utratę białek kotwiczących (9) lub w ramach transformacji komórek rakowych ze stanu nabłonkowego do stan większej ruchliwości znany jako przejściowy nabłonek mezenchymalny (10).

Interakcje komórek nowotworowych z komórkami śródbłonka odgrywają kluczową rolę w naczyniowym rozsiewaniu guzów, zarówno podczas wynaczynienia do przestrzeni naczyniowej, jak i wynaczynienia w kierunku tkanek (11). Rozwój tego procesu wynika z udziału grup białek, takich jak tetraspaniny (12), białek ADAM (Dezintegrinopodobna i metaloproteinaza) (6) oraz trzeciej grupy, która bierze udział w przerzutach po zainicjowaniu, integryny , które pośredniczą w oddziaływaniach komórek nowotworowych z macierzą zewnątrzkomórkową (ECM) (13).

Integryny to rodzina heterodimetycznych receptorów powierzchniowych komórek, które odgrywają ważną rolę w adhezji komórek do MEC. Te glikoproteiny, składające się z podjednostki α i β, przekazują sygnały zarówno ze środowiska, jak i wnętrza komórki, które wpływają na kształt, przeżycie, proliferację i migrację komórek. Ta rodzina tworzy co najmniej 24 różne pary przez kombinację swoich 18 podjednostek α ​​i 8 podjednostek β, przy czym każda para jest specyficzna dla grupy unikalnych ligandów. Integryny rozpoznają motywy RGD (aminokwasy Arg-Gly-Asp) obecne w białkach macierzy pozakomórkowej, aby wykonać interakcje między cytoszkieletem a MEC (13).

Ekspresja i dystrybucja integryn różnią się między nowotworami złośliwymi a nowotworami przednowotworowymi tego samego typu (14). W przerzutach komórki nieustannie tworzą i przerywają kontakty integryn, co jest podstawowym wymogiem dla komórek w celu uzyskania niezbędnej przyczepności w ich ruchu poprzez degradację i przebudowę MEC z powodu działania MMP, które działają na białkach błony podstawnej, to z kolei sprzyja aktywacji kilku wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych (FAK, RHO, CDC, RAC, ERK, PI3K, SHC itp.), które kontrolują reorganizację cytoszkieletu, Generowanie siły i unieważnianie apoptozy (14).

Substancje rozsadzające to peptydy o niskiej masie cząsteczkowej (4-16 kDa) jako takie lub tworzące domeny w metaloproteinazach klasy P-III we wszystkich badanych do tej pory jadach węży (rodziny Atractaspididae, Elapidae, Viperidae i Colubridae) (15,16). Peptydy te należą do szeregu oficjalnych cząsteczek badanych w biomedycynie w ostatnich latach, takich jak neurotoksyny, dendrotoksyny, cytotoksyny, miotoksyny, kardiotoksyny, lektyny, enzymy trombino-podobne, aktywatory protrombiny itp. (17).

Główną cechą substancji rozsadzających jest ich zdolność do interakcji i zmiany aktywności integryn (15). Badanie substancji rozsadzających w hamowaniu agregacji płytek krwi ujawniło, że cząsteczki te posiadają motyw RGD lub podobne motywy, które umożliwiają ich połączenie w sposób zależny od dawki z integrynami powierzchni komórki (16).

KLASYFIKACJA ŚRODKÓW DYSEGEGRYNOWYCH

Funkcjonalnie dezintegratory są podzielone na trzy grupy według ich selektywności wobec integryny i obecności określonych motywów. Te grupy to (A) dezintegratory, które oddziałują z zależnymi od RGD integrynami motywacyjnymi (B) dezintegracja wiązania integryny leukocytów i (C) dezintegratory wiązania integryny (C)? Pierwsza grupa obejmuje większość monomerycznych dezintegratorów z motywami RGD oraz dezintegratorów z motywami KGD, MVD, MGD i WGD. Druga grupa zaprezentowała motyw MLD, który oddziałuje z integrynami α4β1, α4β7 i α9β1. Trzecia grupa składa się z dezintegratorów z motywem KTS, które są silnymi i selektywnymi inhibitorami integryn α1β1 (specyficzne receptory dla kolagenu typu IV) (15).

Strukturalnie dzieli się je na krótkie (41-51 aminokwasów [aa] i 4 mostki dwusiarczkowe [SS]), średnie (70 aa i 6 SS), długie (84 aa i 7 SS) i dimeryczne (z około 67 aa i od 2 do 4 wewnątrzmacicznych SS). Uważana również za grupę domen podobną do dezintegracji (domena podobna do rozpadu) występującą w metaloproteazach klasy P-III, ta grupa 100 aa i 8 SS zawiera C-końcowy koniec 110 reszt cysteinowych z 6 SS (16).

OFICJALNE DESINTEGRINAS I JEJ POTENCJALNE WŁAŚCIWOŚCI PRZECIWCELOWE

Wstępne badania wykazały zdolność dezintegratorów do hamowania agregacji płytek krwi. Następnie zaobserwowano, że zapobiegają adhezji linii komórek nowotworowych do składników macierzy pozakomórkowej (6). Sheu i in. po raz pierwszy zgłosił aktywność antyangiogenną środka dezintegrującego, triflawiny (z Trimeresurus flavoviridis), która hamowała angiogenezę na komórkach śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej (HUVEC) poprzez połączenie integryny αvβ3 w bardziej unikalny sposób skuteczny niż specyficzne przeciwciało (18). Szereg badań różnych oficjalnych trucizn wykazało, że substancje rozsadzające mogą hamować, w sposób zależny od dawki, kluczowy proces rozwoju raka: angiogenezy.

Homodymiczny rozpad contortrostatyny zmniejsza gęstość mikrokrążenia w liniach komórkowych raka piersi MDA-MB-435, blokując jego wzrost. Hamuje także in vitro angiogenezę glejaka wielopostaciowego, rodzaju raka odpornego na operację, promieniowanie i chemioterapię, silnie łącząc integryny odpowiedzialne za kaskadę sygnalizacyjną za pośrednictwem FAK (6,15,19) .

Monomeryczny rozpad Echistatyny (z Echis carinatus) zapobiega tworzeniu się naczyń włosowatych w modelach błony kosmówkowo-błonowej (CAM). W komórkach T24 ludzkiego raka pęcherza moczowego ich wiązanie z integryną αVβ3 hamuje adhezję do arkusza fibronektyny, a także uwalnia fibronektynę z komórek myszy GD25, indukując jej apoptozę poprzez zmniejszenie zdarzenia fosforylacji na trasie FAK (15,20).

Saksatilina (z Glodyus saxatilis) hamuje angiogenezę i proliferację komórkową czerniaków u myszy i hamuje proliferację ludzkich linii komórek raka jajnika indukowanych przez TNF-α, wykazując możliwy mechanizm hamowania angiogenezy przez blokowanie działanie chemokin. Hamuje także uwalnianie PDGF-AB, zapobiegając aktywacji płytek aktywowanej przez kolagen i blokując angiogenne działanie płynów pochodzących z płytek krwi, które sprzyjają migracji i inwazji w HUVEC (21).

Środki dezintegrujące obtustatynę i lebestatynę, z motywami KTS, mają zdolność do blokowania centralnych procesów angiogenezy i progresji nowotworu, działając jako antagoniści integryn α1β1 w badaniach in vivo (przy użyciu modeli mysich i CAM). W szczególności obustatyna hamuje rozwój nowego układu naczyniowego w modelach CAM, rozwój raka płuca Lewisa, a także adhezję eozynofili do kolagenu typu IV. Lebestatyna zapobiega angiogenezie indukowanej przez PDGF i VEGF, zapobiegając adhezji i migracji CHO-α1, PC12 i HUVEC do kolagenu typu I i IV (15,22).

Heterodynamiczny rozpad VLO5 z motywem MLD blokuje proliferację i angiogenezę komórek śródbłonka ludzkiej mikrokrążenia skórnego (dHMVEC) wyrażającego integrynę α9β1, a także komórki mózg (bHMVEC), który nie wykazuje ekspresji α9β1 (15).

Działanie (z Agkistrodon acutus) hamuje adhezję i migrację HUVEC, wykazując również działanie antyangiogenne zarówno in vitro, jak i in vivo (w modelach CAM) (15). Salmozyna (z halki Agkistrondon) działa poprzez zmniejszenie przerzutów w raku płuc, w liniach komórkowych SK-Mel 2, zapobiegając wzrostowi czerniaków poprzez wiązanie z integryną αVβ3 (15,23).

W komórkach raka płuc rozpad DisBa01 (z Bothrops alternatus) hamuje angiogenezę indukowaną przez FGF przez wiązanie z integryną αVβ3. DisBa01 hamuje adhezję ludzkiej linii komórkowej śródbłonka mikronaczyniowego 1 (HMEC-1) i linii komórkowej czerniaka mysiego B16F10 (24).

Bitistatyna (z Bitis arietans) zapobiega proliferacji raka piersi u myszy poprzez wiązanie się z integrynami αVβ3 i αIIbβ3. Trigramin (z Trimeresurus gramineus) hamuje wzrost komórek raka piersi MDA-MB-231 i zapobiega dostępowi komórek nowotworowych do blaszki podstawnej. Agkistin (z halki Agkistrondon) w modelach CAM wykazuje wyraźny efekt antyangiogenezy bez wpływu na istniejące naczynia krwionośne. Zapobiega także tworzeniu się rurki krwi w hodowli arktycznych komórek śródbłonka wykonanych w żelach kolagenowych (25).

Istnieją również inne substancje rozsadzające, które wykazują właściwości przeciwnowotworowe w dziedzinie wzrostu guza (kistrin), angiogenezy (angiostatyna K1-3, endostatyna i erytrostatyna), przerzutów (krotatroksyna 2), agregacji płytek krwi (piscivostatin, horstintin horstinist i barbourina), adhezja i sygnalizacja komórkowa, ruchliwość i interakcja leukocytów (wiperistatyna, elegancyna, VLO4, EO5, rodostomin, EC3, jarastatyna i bitisgabonina) (15).

Z drugiej strony, rekombinowane formy substancji rozsadzających wykazują silniejsze interakcje niż ich natywne formy. Rekombinowana postać salmozyny (z Agkistrodon halys brevicaudus), wyrażana w E. coli, blokowała neowaskularyzację w modelach CAM, a także natywne białko, ale wykazywała również in vitro działania antyproliferacyjne i antymetryczne, szczególnie przeciwko linii komórkowej czerniaka, mierzone w teście kolonizacji płuc gryzoni u gryzoni. Podobne efekty dały: r-obarostatyna, albolatyna, agkistyny, jerdostatyna, rodostomin i barbourina (15).

POŁĄCZENIE DYSZYNGRIN Z LIPOSOMAMI

Niewielu środków dezintegrujących generuje antygenowość w mysich modelach, zastosowanie liposomów, dwuwarstwowych pęcherzyków fosfolipidowych, w których wprowadza się określony związek, stanowi idealną alternatywę dla obsługi tego zdarzenia (26). Kim i in. który wcześniej z powodzeniem wygenerował rekombinowaną wersję dezintegracji salmozyny, opracował nową propozycję dostarczenia dezintegracji w układzie biologicznym (guzy B16BL6). Gen salmozyny, sekwencja DNA kodująca białko salmolizyny, została zamknięta w kationowych liposomach i podana podskórnie, wyniki były udane, ponieważ wzrost czerniaka został zahamowany, a przerzuty w płucach zostały zahamowane u myszy (27).

Podobnie liposomalna forma contortrostatyny wykazała silne działanie antyangiogenne w ortotopowym i ksenograficznym modelu ludzkiego raka piersi u gryzoni, w tym forma liposomalna była znacznie bardziej skuteczna w zmniejszaniu objętości wzrostu guza niż postać nieliposomowa (26).

DYSCYGNINY W ZATRUCIE WĄSKÓW PERUVIAN

Peru ma znaczną jadowitą faunę biurową. Przeprowadzone badania, głównie u węży z rodzaju Bothrops i Lachesis, dają światło na obecność potencjalnych środków terapeutycznych. Ostatnio Koholoff i in. poinformowali o obecności substancji rozsadzających w jadach węży peruwiańskich Bothrops atrox, B. pictus i B. barnetti, których odsetek wynosi odpowiednio 3,2, 8,9 i 5,5% (28). Jednak nie opisano jeszcze jego potencjału przeciwnowotworowego.

WNIOSKI I PERSPEKTYWY

Obecnie środki dezintegrujące są brane pod uwagę w leczeniu adipogenezy, a ich struktura posłużyła jako matryca do produkcji eptyfibatydu (Integrilin®) i tirofibanu (Aggrastat®), stosowanych w leczeniu zespołu ostrego niedokrwienia wieńcowego i powikłania zakrzepowe (15,16).

Opierając się na zasadzie, że adhezja komórkowa za pośrednictwem integryn pozwala na nasilenie angiogenezy i przerzutów, zastosowanie dezintegratorów stanowiłoby specyficzne działanie w hamowaniu tych dwóch kluczowych procesów. Wiadomo, że guzy są w stanie uzyskać oporność na niektóre terapie, które wywierają pozytywny nacisk selekcyjny na guzy, gdy leki są skierowane tylko na jeden cel. Środki rozsadzające naśladują naturalny ligand integryn, więc rozwój oporności jest mało prawdopodobny.

Skuteczność substancji rozsadzających będzie zależeć w dużej mierze od strategii dostarczania, a liposomy okażą się jednym z najbardziej optymalnych kryteriów pozwalających uniknąć procesu odporności. Wykazano, że swoistość substancji rozsadzających można zwiększyć, gdy są zamknięte w cząstkach wirusowych. Zastosowanie rekombinowanych form substancji rozsadzających jest inną alternatywą.

Wreszcie, łączne stosowanie substancji rozsadzających z lekami stosowanymi obecnie w terapii przeciwnowotworowej, dałoby nowe perspektywy w żmudnej walce z rakiem, dlatego badanie obecności tych peptydów w gatunku ponzoa a Peruwiańczycy stają się stosowni i niezbędni.

Wkład autora: DV i RI wzięły udział w wyszukiwaniu informacji i pierwszym napisaniu artykułu, AY i DV wzięły udział w krytycznym przeglądzie, a drugie napisanie artykułu RI i AY dało ostateczne sugestie redakcyjne. Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczną wersję artykułu.

Źródła finansowania: Wyższa Rada Badań Narodowego Uniwersytetu San Marcos.

Konflikty interesów: Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w publikacji tego artykułu.

1. Carmeliet P. Angiogenesis w życiu, chorobach i medycynie. Natura 2005,438(7070):932-6.

2. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nature Med. 2003,9(6):669-76.

3. Ferrara N, Kerbel RS. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature. 2005,438(7070):967-74.

4. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr. Rev. 2004,25(4): 581-611.

5. McColl BK, Stacker SA, Achen MG. Molecular regulation of the VEGF -- family inducers of angiogenesis and lymph angiogenesis. APMIS. 2004,112(7-8):463-80.

6. Swenson S, Ramu S, Markland FS. Anti-angiogenesis and RGD-containing snake venom disintegrins. Curr Pharm Des. 2007,13(28):2860-71.

7. Fraga A, Ribeiro R, Medeiros R. Hipoxia tumoral. Papel del factor inducible por hipoxia. Actas Urol Esp. 2009,33(9):941-51.

8. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, PeВ’er J, et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol. 1999,155(3):739-52.

9. Chiang AC, MassaguГ© J. Molecular basis of metastasis. N Engl J Med. 2008,359(26):2814-23.

10. Guarino M, Rubino B, Ballabio G. The role of epithelial-mesenchymal transition in cancer pathology. Pathology. 2007,39(3):305-18.

11. Kawaguchi T. Cancer metastasis: characterization and identification of the behavior of metastatic tumor cells and the cell adhesion molecules, including carbohydrates. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005,5(1):39-64.

12. Barreiro O, SГЎnchez-Madrid F. Bases moleculares de las interacciones leucocito-endotelio durante la respuesta inflamatoria. Rev Esp Cardiol. 2009,62(5):552-62.

13. Nemeth JA, Nakada MT, Trikha M, Lang Z, Gordon MS, Jayson GC, et al. Alpha-v integrins as therapeutic targets in oncology. Cancer Invest. 2007,25(7):632-46.

14. Hood JD, Cheresh DA. Role of integrins in cell invasion and migration. Nat Rev Cancer. 2002,2(2):91-100.

15. McLane MA, Joerger T, Mahmoud A. Disintegrins in health and disease. Front Biosci. 2008,13:6617-37.

16. Calvete JJ, Marcinkiewicz C, MonleГіn D, Esteve V, Celda B, JuГЎrez P, et al. Snake venom disintegrins: evolution of structure and function. Toxicon. 2005,45(8):1063-74.

17. Koh DC, Armugam A, Jeyaseelan K. Snake venom components and their applications in biomedicine. Cell Mol Life Sci. 2006,63(24):3030-41.

18. Sheu JR, Yen MH, Kan YC, Hung WC, Chang PT, Luk HN. Inhibition of angiogenesis in vitro and in vivo: comparison of the relative activities of triflavin, an Arg-Gly-Asp-containing peptide and anti-alpha(v)beta3 integrin monoclonal antibody. Biochim Biophys Acta, 1997,1336(3):445-54.

19. Minea R, Swenson S, Costa F, Chen TC, Markland FS. Development of a novel recombinant disintegrin, contortrostatin, as an effective anti-tumor and anti-angiogenic agent. Pathophysiol Haemost Thromb. 2005,34(4-5):177-83.

20. Miltyk W, Surazyński A, Sławomir W, Pałka JA. Combined therapy with disintegrin and melphalan as a new strategy in inhibition of endometrial cancer cell line (Ishikawa) growth. Folia Histochem Cytobiol. 2009,47(5):S121-5.

21. Jang YJ, Kim DS, Jeon OH, Kim DS. Saxatilin suppresses tumor-induced angiogenesis by regulating VEGF expression in NCI-H460 human lung cancer cells. J Biochem Mol Biol. 2007,40(3):439-43.

22. Brown MC, Staniszewska I, Del Valle L, Tuszynski GP, Marcinkiewicz C. Angiostatic activity of obtustatin as alpha1beta1 integrin inhibitor in experimental melanoma growth. Int J Cancer. 2008,123(9):2195-203.

23. Chung KH, Kim SH, Han KY, Sohn YD, Chang SI, Baek KH, et al. Inhibitory effect of salmosin, a Korean snake venom-derived disintegrin, on the integrin alphav-mediated proliferation of SK-Mel-2 human melanoma cells. J Pharm Pharmacol. 2003,55(11):1577-82.

24. Ramos OH, Kauskot A, Cominetti MR, Bechyne I, Salla Pontes CL, Chareyre F, et al. A novel alpha(v)beta (3)-blocking disintegrin containing the RGD motive, DisBa-01, inhibits bFGF-induced angiogenesis and melanoma metastasis. Clin Exp Metastasis. 2008,25(1):53-64.

25. Ren A, Wang S, Cai W, Yang G, Zhu Y, Wu X, Zhang Y. Agkistin-s, a disintegrin domain, inhibits angiogenesis and induces BAECs apoptosis. J Cell Biochem. 2006,99(6):1517-23.

26. Swenson S, Costa F, Minea R, Sherwin RP, Ernst W, Fujii G, et al. Intravenous liposomal delivery of the snake venom disintegrin contortrostatin limits breast cancer progression. Mol Cancer Ther. 2004,3(4):499-511.

27. Kim SI, Kim KS, Kim HS, Kim DS, Jang Y, Chung KH, et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors. Cancer Res. 2003,63(19):6458-62.

28. Kohlhoff M, Borges M, Yarleque A, Cabezas C, Richardson M, Sanchez E. Exploring the proteomes of the venoms of the Peruvian pit-vipers Bothrops atrox, B. barnetti and B. pictus. J Proteomics. 2012,75:2181-95.

Correspondencia: Dan Vivas Ruiz

DirecciГіn: Mz M2 Lt 22 Urb. El Pinar. Lima 07, PerГє.

Pin
Send
Share
Send
Send